本土创新药企携ADC加速“出海”，关键节点如何走稳后半场路径？

　　继PD-1之后，ADC成为下一个国产药物的“出海”热门品种。

　　近日，在四川百利天恒药业宣布与百时美施贵宝就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）项目达成潜在总交易额84亿美元的独家许可与合作协议后，另一家biotech企业和铂医药宣布全资子公司诺纳生物与辉瑞就靶向人间皮素抗体偶联药物（ADC）HBM9033达成全球授权协议。根据协议，诺纳生物将获得5300万美元预付款和近期付款，及最高达10.5亿美元里程碑付款，此外，诺纳生物还有资格从净销售额中获得从高个位数到高十位数不等的分级特许权使用费，该项授权交易潜在总金额超11亿美元。

　　根据公开信息，HBM9033是一款特异性靶向人间皮素（MSLN）ADC，该肿瘤相关抗原在多种实体瘤中上调。HBM9033中的全人源单克隆抗体由HarbourMice®平台产生，具有良好的特性，可保持与膜结合型MSLN的强结合和内化并减少与游离型MSLN的结合。HBM9033被认为是一种潜在的全球同类最佳（Best-in-Class）疗法。

　　华金证券分析指出，ADC作为新兴大分子靶向药物，具有相较于单药抗体、化疗等疗法的临床优势，尤其DS-8201在乳腺癌领域实现突破后更是激发全球ADC研发热情，且ADC联合疗法前景广阔。目前全球已有15款ADC药物获批上市，在研管线高达900余项，全球ADC市场有望以30.0%的高复合增速由2022年79亿美元增至2030年647亿美元。国内ADC处于刚起步阶段，相信未来3-5年会有一批优异的差异化产品上市，中国ADC市场有望由2022年8亿元增至2030年662亿元，CAGR高达72.8%。

　　谈及目前国内ADC市场环境，和铂医药创始人王劲松在接受21世纪经济报道记者采访时表示，ADC是个复合的平台性技术，是最近20-30年整个行业在多个方向进行技术创新的一个组合，和单产品相关的一个生物学通路有根本的差别。ADC从技术层面角度，不仅牵涉到弹头、抗体、抗体片段，更加牵涉到payload、Linker。ADC的成功是20-30年整个行业全方位的努力和尝试，取得的关键性突破。

　　“突破之后，可以解决了单一平台，如大分子或者小分子、靶向治疗等等，无法克服的技术以及面对解决病人需求的一些方法和手段。在这个过程当中，有非常大的空间，能够填补在前面几十年单一技术平台所带来的一些缺陷。当然，目前这一产业发展仍然受到很大的局限，想进一步推进和提升仍然有很高的技术门槛。”王劲松说。

　　ADC行业进入快速成长期

　　ADC由抗体、连接子及有效载荷三部分组成，其复杂且多样化的设计是一把双刃剑，一方面可以提供更好的治疗机会，但同时也增加了治疗失败的混杂因素。因此ADC技术不断迭代，旨在提供疗效更好、治疗窗口更宽、更安全的ADC药物。

　　目前技术优化除了沿用传统的ADC内吞作用机制外，非内吞作用机制以及更广泛的XDC药物提供了更多研究方向，适应症也将从肿瘤拓展到心血管、糖尿病、自免等领域，未来有望提供更多样化的治疗选择，进入“万物偶联”时代。

　　也是在此情况下，ADC实现创新发展加速，行业进入快速成长期。全球首款ADC药物Wylotarg (CD33 ADC) 于200年获批上市，用于治疗急性髓系白血病:后因严重安全问题于2010年退市，直至2017年降低剂/量后重新获批上市2011及2013年获批的Adctris (C030 ADC) 及Kadcyla (HER2 ADC)两款药物在期肿患者中展示出是著疗效及良好安全性，使得ADC药物正式作为一举新型的治疗手段得到业界广泛认可，迅速成为研究的热点领域之一。另外，目前全球共15款ADG原研药物获批上市。ADC药物密集获批集中于2019年后，2019年至FDA获批药物达8款，近年来国内ADC创新进程也迎来里程碑，首款国产ADC创新药爱地希于2021年获批上市。

　　尤其Enhertu、Padcev及Trodelwv取得出色临床效果，吸引全球及国内药企纷纷布局ADC。华金证券进一步分析指出，目前全球共有244款ADC药物进入临庆试验阶段，其中15款批准上市，2款正申请上市，16款处于临床期，其余多数处于临床早期阶段。国内共有122款ADC药物进入临床试验阶段，其中7款已批准上市，4款正申请上市，15款处于临床三期阶段。

　　不过，ADC药物靶点也较为“内卷”，尤其HER2及Trop2竞争激烈。目前全球及国内ADC药物布局较拥挤的靶点为HER2及Trop2，二者均为经临床验证的成熟靶点。CLDW18.2因其具有肿瘤选择性特征及其在部分最具侵袭性癌症中有分布，成为开发靶向疗法极具吸力的新兴靶点，引起国内外ADC药物广泛布局;此外，EGFR、Nectin-4、HER3等靶点也已吸引国内外深度布局。

　　谈及靶点的问题，王劲松认为，候选的ADC靶点需要体现有特定的差异化优势，可以关注三大方向：一是特异性，如果在正常组织上会有表达，会有带来安全性的顾虑；二是生物学活性和ADC技术的组合匹配程度；三是技术可及性。

　　“企业需要在高难度的靶点抗体构建方面有独特的差异化优势，这也是整个ADC或抗体领域里新的高地，如果比较容易做简单的抗体有多种途径或者有很多团队也可以做，但真正非常有挑战的只有非常窄的技术路径或者非常有经验的团队才能把它做出来。”王劲松说，总体来看，生物学的判断、技术的匹配程度、技术可及性是后续企业成功的关键。

　　“出海”路径需分两步走

　　从目前的市场情况来看，中国已成为ADC开发的领跑者，在全球市场上占据突出地位。这也推动了ADC不断“出海”。

　　从数据表现来看，2022年至2023年上半年，全球范围内进行ADC赛道布局的企业中，中国企业一共有35个项目在推进，美国企业有25个项目在推进，单从数量表现来看，中国企业在项目“出海”以及转化方面，已经在全球浪潮中进展较快。

　　相关数据显示，2021年仅有荣昌生物一款ADC出海，2022年以来，国内ADC公司掀起了“出海”狂潮。2022年4家药企ADC实现出海，2023年短短5个月就迎来8家药企ADC出海捷报。

　　但如何走稳“出海”路径也成为一大议题。对此，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者指出，“出海”是企业必走之路，需要分两步走。一方面，由于Biotech不可能刚开始的时候就选择独立做全球多中心临床试验，尤其在三期临床试验可能要两、三亿美金，成本较高的情况下，刚开始肯定是要找一个合适的合作伙伴，寻找合作伙伴也是Biotech起步阶段的必经之路。这也要求合作伙伴需要具备较强的临床能力，有较为丰富的资金储备，且对美国市场的报批流程较为较熟悉，并且具有一定的商业化能力；另一方面，当Biotech实力足够强的时候，就可以选择自己去独立进行临床试验，可以选择独立建立自己的商业化团队，这一步如果走通了，就实现了中国Biotech走向全球的目标。

　　“中国ADC领域中，5年之内也会出现这样一批类似百济神州、传奇生物这样‘走出去’的公司。在此之前，ADC企业需要考虑自身是否拥有足够好的平台，再者，当我们的实力足够强的时候，可以自己做临床试验或者跟别人共同开发做临床试验，就能看到真正的‘出海’。”上述分析师说。

　　“出海”也并非一劳永逸。虽然在全球占据一席之地才真正说明Biotech企业的实力，但中国市场仍是本土创新药企的立身之本。此外，尽管由于很多药品是在美国获批后其他地区才敢上市，这导致药企出海必去美国，但东南亚等发展中国家及一些欠发达地区的市场潜力也不容小觑，需提前进行战略布局。

　　此次，在辉瑞制药宣布成功完成对Seagen公司收购后，和铂医药随后就官宣了与辉瑞的合作。对于该药物的后续市场布局，王劲松表示，辉瑞肯定是对于ADC产品线、临床开发、商业化是有相当多参与布局计划，这将是辉瑞核心产品线的一分子之一，尤其是通过Seagen的收购，辉瑞专门成立了肿瘤事业部，肯定要将Seagen的ADC作为肿瘤的专业资源，和辉瑞在全球的临床开发，全球的商业化资源进行对接。

　　“在这个过程当中，我们也是非常欣慰有这么一个延伸，增强了这个产品合作以后的价值增加的潜力和机制。”王劲松说，此次HBM9033，即间皮素（MSLN）抗体偶联药物（ADC）的出海，不仅对公司现金流有正面影响，有利于加快资金回流，同时也增强了公司继续深耕前沿创新的信心。