中国创新药出海启示录：资本“寒冬”下，如何走稳出海之路？

近年来，国内创新药行业遭遇资本“寒冬”，砍管线、卖资产等现象不时上演。“其实就几件事情，创新药谈判、研发同质化，大家投的都是一样的东西，另外也有行业重组和地缘政治等各种问题，共同导致产生了资本‘寒冬’。”北京生命科学研究所所长王晓东在首届香港桂冠论坛期间向21世纪经济报道分析。

为了寻求更多获利和更多市场，“走出去” 成为国内药企共同的发展策略。近一个月来，中国创新药出海捷报频传。继君实生物PD-1抑制剂特瑞普利单抗、和黄医药呋喹替尼先后在美国市场获批后，亿帆医药的亿立舒获FDA通过，于日前登陆美国市场。在此之前，中国创新药中只有百济神州的BTK抑制剂泽布替尼和传奇生物的CAR-T疗法Carvykti获得FDA的批准。

出海方式上，主要有造船出海、License-out（借船出海）、联合出海三种模式，并在今年迎来一波小高潮。据投行Stifel报告，在药物许可交易上，2023年是中国成为医药创新净出口国的第一年，上半年对海外license-out项目的预付款（流入）是license-in项目预付款（流出）的34.9倍，而2022年这个比值为2.8倍。

“License-out超过Lincense-in是一个非常重要的指标，说明国内新药研发的水平和规模都达到了一个拐点，这在几年前看来是非常不可思议的事情，但以后License-out会越来越普遍。其他的出海方式，以后也会有越来越多的企业去做。”在王晓东看来，“中国团队会在整个新药研发的game（游戏）里起相当大的作用，到底多大不好说，我认为是50%，可能还会更多。”

药企出海之路充满坎坷，其中不乏有“退货”实例。但可以看到的是，如今国产创新在全球生物医药市场的竞争力与未来的可能性不断提高，来自中国药企的创新对全球医药产业的贡献日渐增多，上述成功案例或能提供相关启示。

资本“寒冬”下，如何平衡研发布局和现金流？

2023年上半年，生物医药一二级市场融资事件以及融资金额出现不同程度的降温。《中国生物医药投融资蓝皮书》数据显示，今年上半年，我国共196家生物医药企业获得一级市场融资，总融资额310亿元，融资企业数量和总额分别同比下降21.6%和28.6%；二级市场共计21家中国生物医药公司完成IPO，融资总额142亿元，同比下降51%。

“资本‘寒冬’并不仅仅存在于创新药行业，很多行业都会受到影响，但是‘寒冬’之后会是‘春天’，这是一个循环，biotech公司需要先活下来才能长成参天大树。”王晓东认为，很多创新公司死掉了，但也会有新公司诞生。至于biotech公司如何能更好地生存下来，关键在于企业是否有独特的产品或者技术，以及前面的估值不能被抬得太高，否则后面资本就不好进入。

近年来，得益于国家出台相关政策，国内药企研发实力持续提升。Citeline《2023年医药研发年度回顾》显示, 中国医药研发市场是全球平稳市场中的一匹黑马，不仅仍保持着全球第二大药品研发大国的头衔，更有着迅猛的发展势头。据Pharmaprojects 2023年4月的数据显示，中国共有5402条药品管线，比2022年的管线数量上涨23.22%，占全球管线数量的23.6%，远超全球管线的5.89%的增长。与此同时，中国在创新候选药研发层面也迎头赶上，在2022年共有1457种候选药物，排名第二。

创新研发固然重要，但资本“寒冬”尚未褪去，创新药企应如何平衡管线筛选和现金流，以支持后续的商业化？头豹研究院医疗行业资深分析师荆婧向21世纪经济报道分析，首先应从企业长期深耕领域进行考虑，多数企业经营方向以适应证为出发点进行垂直发展，多年药品研发生产经验使企业对从临床研究数据需求到药品上市监管体系的整体流程了如指掌，同时形成了较为成熟的资金流向闭环，为可持续商业化提供可能性。

“面对不曾涉猎的热门领域，企业在开启管线覆盖前应分析其工艺技术和制药产能是否能在新产品管线中实现大规模借鉴，如因剂型导致制药工艺差别较大或相关研发人员欠缺，冲动进入全新领域或将引发商业化失败，进一步导致原本稳定的现金流健康受损。”荆婧补充。

近日，在呋喹替尼出海上市新闻发布会上，和黄医药执行董事、首席执行官兼首席科学官苏慰国博士也给出答案，“和黄医药希望建立产品的管线，可以比较完整覆盖不同的肿瘤或者不同癌症，包括血液肿瘤、实体肿瘤，是长期布局的过程，不同于追求热门靶点实现弯道超车或者尽快提升公司价值的做法，这在研发理念上有一定的差异。”

如何敲开海外监管大门？

尤其是在国内生物医药产业处在白热化的“内卷”之中，不少创新药企将申请FDA作为进入全球市场第一步。对于出海产品，满足未被满足的临床需求、提供符合审批国家/地区的相应的国际多中心临床试验数据，是敲开海外监管机构大门的敲门砖。“前FDA官员告诉过我，药物获批最关键的两个因素包括数据和安全。”和黄医药资深副总裁崔昳昤说。

CIC灼识咨询高级咨询顾问卢李康分析指出，“出海”意味着进入全球竞争，药物试验数据必须经过以FDA为代表的权威机构的严格审查，这是企业“出海”的先决条件。药物的临床数据，即有效性、安全性、与现有药品相比是否具备绝对优势等信息，是FDA在审批时的重要评估点。

以近期登陆美国市场的亿立舒为例，亿一生物首席执行官李锡明曾在投资者关系活动会议上表示，亿立舒在中国、欧洲及美国分别开展的三项III期临床试验结果显示，在一些具有临床意义的指标上，亿立舒临床疗效优于临床上原研短效升白药（非格司亭）和长效升白药（培非格司亭Neulasta）。

“在美国和欧洲完成的两个关键性III期临床试验中，亿立舒在每个化疗周期的第2天 （化疗结束 24 小时后）皮下注射，临床疗效和安全性与临床上原研长效升白药（培非格司亭Neulasta）相似，提示亿立舒可以在化疗结束后更短的时间内给药，从而提高病人的依从性，有助于减少病人住院治疗时间，并降低治疗费用。” 李锡明进一步解释。

荆婧强调，FDA为全球公认的药物监管标杆，2022年FDA对具有突破性治疗效果的药物采取多项加快评审方法，此举对计划出海的中国药企来说似乎具有助推作用。对海外患者来说，自己所属群体是否在临床试验研究中被考虑与药品上市后的认可度存在直接联系。因此有出海计划的中国药企应更多关注多区域和多样化的临床试验以在上市审批流程中提供更有说服力的依据。

卢李康以信达生物的信迪利单抗为例分析，在FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）上，围绕信迪利单抗的争议主要在于试验人群/数据方面不足以证明对美国患者的有效性。此外，此前FDA批准肺癌一线疗法用的都是总生存期（OS），而该试验用的是无进展生存期（PFS）。

“这说明，注册临床不仅需要满足 FDA全球多中心临床的要求，而且从临床结果上，需要更有优势的数据。 在一些大的适应症上，可能需要头对头临床的成功才能获批，未来BIC（best in class）或者未来 FIC（first in class）的产品才能有核心竞争力。” 卢李康解释。

如何选择出海之路？

创新药企出海之路“风高浪急”，选择适合自己的出海方式十分重要。

荆婧分析，从模式上来看，自主出海资金回流周期较长，同时由于从0开始组建团队和进行工厂搭建，对海外用药市场运行模式和监管法规的不熟悉可能导致出海过程中沉没成本和失败风险更高。通过license out模式尝试出海的企业则应重点考虑在同类药品中的差异化特质和临床研究数据的充分性。

“面对长期深耕全球用药市场的跨国药企，中国药企对于海外审查规则较为陌生，加之创新研发综合实力相对不足，与跨国药企合作成为推进中国药企出海的重要推手，也是帮助中国药企快速度过适应期的有效方案。” 荆婧表示。

和黄医药便是如此“借力”。“起初和黄医药是‘造船出海’，前两年尝试在美国建立临床和销售团队，但后来判断，短期内更适合‘借船出海’。”崔昳昤表示，美国食品药品监督管理局的审批标准和国内有差异，商业化团队的建立不是一蹴而就的，既需要掌握当地的准入政策，也需要了解美国的医院和医保体系。

具体来看，崔昳昤分析，和黄医药的优势在于研发，研发初期也经历了缺钱阶段。当时和黄医药与礼来、阿斯利康等合作缓解资金压力，以跨国企业标准培养自己的团队；商业化阶段，和黄医药选择携手武田，武田作为全球布局的跨国企业，熟悉各个国家的准入政策、药品审批标准以及未来商业化团队竞争，通过合作可以提高效率。

虽然大部分biotech难以复制百济神州造船出海，但在崔昳昤看来，不同的出海模式目的都是登陆海外市场，“和黄医药的经验可能更适用于企业资源尚不充沛的biotech。”

“授权合作是一个双向选择的过程，药物研发领域和产品管线布局均为合作前期需要考量的重点问题。” 荆婧指出，2023年1月武田制药以其在消化道疾病领域的高度专业性和完善的产品布局成功与和黄医药就呋喹替尼达成海外合作协议，呋喹替尼在转移性结直肠癌的三线治疗中效果显著，和黄医药在肿瘤小分子药物领域的长期深耕也为促成此次合作的关键因素之一。

亿帆医药提供另一种经验。据了解，亿立舒以自有注册团队申报注册FDA，而在商业化上选择“借势而为”。 具体来看，国内市场，其与中国生物制药旗下正大天晴药业集团签订商业化合作协议；在美国市场，亿帆医药将亿立舒在美国的独家经销权许可给ACROTECH，亿帆医药获得最高额不超过2.365亿美元许可费（首付款、里程碑付款），以及两位数的分级净销售额提成费。

“‘造船出海’和‘借船出海’是两种互补的模式，风险不一样。自己‘造船’风险更大，收益也更大；‘借船’需要合作，利益共享，但风险相对更低。”苏慰国总结。而不论是哪种方式，“走出去”肯定是中国药企共同的发展策略。